Nanokörper neutralisieren Pilztoxin: Neuer Ansatz gegen Candida
Fortschritte in der Behandlung von Infektionen mit Candida albicans sind möglich, da neue Erkenntnisse über die Freisetzung von Candidalysin den mühsamen Weg des Pilztoxins aufzeigen. Die Forscher des Leibniz-HKI konnten die Funktion der ungewöhnlichen Proteinstruktur, in der das Toxin Candidalysin des Hefepilzes Candida albicans während einer Infektion eingebunden ist, entschlüsseln. Zuvor war der Aufbau dieser Struktur unbekannt. Durch Modifikationen an der Proteinstruktur konnte ebenfalls die Krankheitsauslösekraft des Pilzes verringert werden. Die gewonnenen Erkenntnisse wurden angewendet, um das Pilztoxin mithilfe von synthetischen Antikörpern unschädlich zu machen. Dies eröffnet neue Möglichkeiten zur Bekämpfung von hartnäckigen Formen von vaginalen Candida-Infektionen.
Candida albicans, ein Pilz mit opportunistischem Verhalten, ist ein natürlicher Bestandteil des menschlichen Mikrobioms und existiert normalerweise in symbiotischer Balance mit anderen Mikroorganismen. Wenn jedoch dieses Gleichgewicht gestört wird, kann der Pilz ungehindert wachsen und Infektionen hervorrufen. Jedes Jahr sind weltweit Millionen von Frauen von C. albicans betroffen, einer Pilzinfektion, die umgangssprachlich als „Scheidenpilz“ bekannt ist. Bei manchen Patienten zeigt die antimykotische Therapie keine Wirkung und es treten chronische, wiederkehrende Pilzinfektionen auf, die die Lebensqualität stark beeinträchtigen und zu großem Leidensdruck führen.
Das faltige Gewand des Pilzes verbirgt das Toxin Candidalysin, das für Schädigungen von Zellen im menschlichen Gewebe verantwortlich ist. Bei einer vaginalen Infektion führen üblicherweise starke entzündliche Reaktionen dazu, dass der Pilz jedoch nur geringfügig beeinträchtigt wird. Im Gegenzug nimmt die Schwere der Erkrankung zu. Das Toxin Candidalysin ist in ein Vorläuferprotein namens Ece1 eingebunden: Es besteht aus acht Peptidsequenzen, die eine ungewöhnlich gefaltete Struktur bilden, was für Toxine dieser Art untypisch ist. Bisher war unklar, warum das Toxin in diese besondere Struktur integriert ist und welche Funktion die einzelnen Bestandteile dabei haben.
Ein internationales Forscherteam, bestehend aus Wissenschaftlern des Leibniz-HKI, des Institut Pasteur Paris, des King’s College in London, der University of Wisconsin und des Leibniz-Forschungszentrums Borstel, hat in einer kürzlich in Nature Microbiology veröffentlichten Studie die Struktur von Ece1 und bestimmten daraus abgeleiteten Peptiden, bekannt als NCEPs (Non-Candidalysin-Ece1-Peptides), untersucht. Bei den meisten mikrobiellen Peptidtoxinen müssen die produzierenden Zellen Vorkehrungen treffen, um eine Selbstvergiftung zu vermeiden. In diesem Fall stellt Candidalysin eine Ausnahme dar, da es die eigenen Zellen des Pilzes nicht schädigt. Daher lässt sich die Einbindung des Toxins in das komplexe Vorläuferprotein Ece1 nicht durch einen Selbstschutzmechanismus der Pilzzelle erklären. Es muss also einen anderen Grund für die ungewöhnliche Struktur von Ece1 geben, wie in zusätzlichen Experimenten von den Forschenden gezeigt wurde.
Diese Experimente verdeutlichten, dass das Toxin eine starke Tendenz zur Selbstaggregation und Verklumpung aufweist. Anschließend manipulierten die Forscher die Struktur von Ece1, was zu einer Störung der korrekten Faltung des Proteins führte. Im Laborversuch wurde festgestellt, dass diese Manipulation die Bildung der Pilzhyphen von Candida albicans hemmt und auch die Freisetzung von Candidalysin beeinträchtigt. Das Toxin bildete Klumpen in den Zellen und verlor dadurch seine Wirksamkeit. Laut der Erstautorin Rita Müller lassen unsere Ergebnisse darauf schließen, dass jedes einzelne Peptid im Ece1-Vorläuferprotein für die Freisetzung von Candidalysin unerlässlich ist. Die Hauptfunktion des Vorläuferproteins scheint offensichtlich darin zu bestehen, eine Aggregation des Toxins zu verhindern. Laut der zweiten Erstautorin Annika König ermöglicht dies den Pilzzellen, den Hyphen, eine normale Funktion, während das Toxin problemlos zu den Wirtszellen gelangen und dort Schaden verursachen kann.
In einer zusätzlichen Studie, die im Journal mBio veröffentlicht wurde, untersuchten die Forscher eine neue Methode zur Neutralisierung von Candidalysin: den Einsatz von Nanokörpern. Nanokörper werden künstlich produziert und dienen als Antikörper. Anfangs wurden sie durch Extraktion aus dem Blut von Kamelen oder Lamas gewonnen. Im Vergleich zu ihren menschlichen Gegenstücken sind sie deutlich kleiner und besitzen eine einfachere Struktur, was sie erheblich flexibler macht als humane Antikörper. Nanokörper haben die Fähigkeit, sich selektiv an die spezifischen Bindungsstellen der Erreger zu binden, mit denen sie sich an die Wirtszellen anheften. Damit versperren sie den Zugang für die Krankheitserreger und verhindern eine Infektion.
Nun wurde erstmals dieses Prinzip angewendet, um Candidalysin wirkungslos zu machen. Bei vaginalen Infektionen mit Candida albicans führt die Wirkung von Candidalysin zu Schäden im Schleimhautgewebe und unterstützt dadurch entzündliche Reaktionen des Immunsystems, die zur Verschlimmerung der Symptome beitragen. Die Therapieoptionen für die chronische, wiederkehrende Variante der vaginalen Candidose sind gegenwärtig äußerst begrenzt, insbesondere. Etwa 138 Millionen Frauen weltweit sind jährlich von dieser Erkrankung betroffen. Aus diesem Grund erforschten die Wissenschaftler die Auswirkungen von Nanokörpern auf die Infektion durch den Pilz.
Experimente im Labor haben gezeigt, dass spezielle Nanokörper tatsächlich in der Lage sind, die Aktivität von Candidalysin zu blockieren. Die im Labor verwendeten Nanokörper reduzierten die durch das Toxin verursachten Gewebeschäden äußerst effektiv und würden auch entzündliche Reaktionen als Folge davon hemmen. Die Wissenschaftler lokalisierten die Nanokörper direkt an den von den Pilzhyphen besiedelten Gewebestellen mithilfe einer speziellen Mikroskopie-Methode namens Immunfluoreszenz. Durch zusätzliche Experimente im Labor und computergestützte Modellierungen konnten Vorhersagen zur geeigneten Dosierung und dem optimalen Zeitpunkt für die Zugabe von Nanokörpern gemacht werden, um das Toxin wirksam zu neutralisieren.
Nanokörper, die spezifisch gegen Candidalysin gerichtet sind, könnten eine nützliche Option bei der Behandlung von komplizierten wiederkehrenden Fällen der vaginalen Candidose darstellen. Die Kombination dieser Nanokörper mit dem weit verbreiteten Antimykotikum Fluconazol erwies sich als besonders wirksam. Die Erstautorin Marisa Valentine betont, dass der Einsatz von Nanokörpern in Verbindung mit diesem Antipilzmedikament eine echte Behandlungsmöglichkeit für die Erkrankung darstellen könnte. Durch die Neutralisierung von Candidalysin können die stark entzündlichen Symptome gelindert werden. Laut Paul Rudolph, der ebenfalls Erstautor der Studie ist, könnte dies für zahlreiche Patientinnen von erheblicher Bedeutung sein.
Im Rahmen ihrer Doktorarbeit untersuchen die erwähnten Forscherinnen und Forscher unter der Leitung von Bernhard Hube und Marc Thilo Figge den Einfluss von Candidalysin auf den Verlauf von Infektionen. Hube und Figge sind Professoren an der Friedrich-Schiller-Universität Jena und leiten am Leibniz-HKI die Abteilung für Mikrobielle Pathogenitätsmechanismen bzw. die Gruppe für Angewandte Systembiologie. Die Forschungsarbeiten wurden durch verschiedene Institutionen wie den Freistaat Thüringen, die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und die Europäische Union im Rahmen des Exzellenzclusters „Balance of the Microverse“ unterstützt. Zusätzliche Unterstützung kam vom Wellcome Trust, den National Institutes of Health (NIH) und dem Horizon 2020 Netzwerk FunHoMic der EU.
Schlagwörter: Ece1 + Candida + Toxin Candidalysin
Wie bewerten Sie den Schreibstil des Artikels?