KI-Programme in der Arzneimittelforschung: Neue Erkenntnisse enth\u00fcllen undurchsichtige Prognosemethoden<\/p>\n
Die Verbreitung von K\u00fcnstlicher Intelligenz (KI) schreitet unaufhaltsam voran. Bisher waren die Anwendungen oft undurchsichtig, doch nun wird das Geheimnis gel\u00fcftet: Prof. Dr. J\u00fcrgen Bajorath, Chemieinformatiker an der Universit\u00e4t Bonn, hat mit seinem Team eine Methode entwickelt, die aufzeigt, wie bestimmte KI-Anwendungen in der Arzneimittelforschung agieren. Die Ergebnisse sind \u00fcberraschend: Die KI-Programme basierten weitgehend auf bereits bekannten Daten und vernachl\u00e4ssigten bei der Vorhersage von Arzneimittelwirksamkeiten die spezifischen chemischen Wechselwirkungen. Die Ergebnisse wurden nun in Nature Machine Intelligence ver\u00f6ffentlicht.<\/p>\n
Forschende sind intensiv auf der Suche nach wirksamen Wirkstoffen, um Krankheiten effektiv zu behandeln. Oft binden diese Medikamente an ein Protein. Dabei handelt es sich meistens um Enzyme oder Rezeptoren, die eine spezifische Wirkungskette ausl\u00f6sen. Manchmal sollen bestimmte Molek\u00fcle auch unerw\u00fcnschte Reaktionen im K\u00f6rper verhindern, wie beispielsweise eine \u00fcberm\u00e4\u00dfige Entz\u00fcndungsreaktion. Aufgrund der Vielzahl an verf\u00fcgbaren chemischen Verbindungen scheint diese Forschung auf den ersten Blick einer Suche nach der sprichw\u00f6rtlichen Nadel im Heuhaufen \u00e4hnlich.<\/p>\n
Um herauszufinden, welche Molek\u00fcle am effektivsten an das Zielprotein binden und eine starke Bindung eingehen, bem\u00fcht sich die Arzneimittelforschung, mithilfe wissenschaftlicher Modelle Vorhersagen zu treffen. Im Anschluss werden diese potenziellen Wirkstoffe in experimentellen Studien einer detaillierten Untersuchung unterzogen. Seitdem K\u00fcnstliche Intelligenz immer mehr an Bedeutung gewinnt, greift auch die Arzneimittelforschung vermehrt auf Anwendungen des Maschinellen Lernens zur\u00fcck.<\/p>\n
Eine Option f\u00fcr derartige KI-Anwendungen sind Graph-Neuronale-Netzwerke (GNNs). Sie haben zum Ziel, beispielsweise die Bindungsst\u00e4rke eines bestimmten Molek\u00fcls an ein Zielprotein vorherzusagen. Hierf\u00fcr erfolgt das Training von GNN-Modellen mit Graphen, welche komplexe Strukturen von Proteinen und chemischen Verbindungen (Liganden) repr\u00e4sentieren. Im Allgemeinen bestehen Graphen aus Knoten, die als Objekte fungieren, und Kanten, die die Beziehungen zwischen den Objekten darstellen. In den molekularen Graphen von Protein-Liganden-Komplexen existieren Verbindungen, die entweder Protein- oder Liganden-Knoten repr\u00e4sentieren und die Struktur von Protein und Ligand erfassen. Dar\u00fcber hinaus gibt es weitere Verbindungen, die Protein- und Liganden-Knoten verbinden und spezifische Wechselwirkungen darstellen.<\/p>\n
Prof. Dr. J\u00fcrgen Bajorath erkl\u00e4rt, dass es wie eine undurchsichtige Black Box ist, wie GNNs zu ihren Prognosen gelangen und man keinen Einblick in den Vorgang hat. Der Chemieinformatiker vom LIMES-Institut der Universit\u00e4t Bonn, vom Bonn-Aachen International Center for Information Technology (B-IT) und vom Lamarr-Institut f\u00fcr Maschinelles Lernen und K\u00fcnstliche Intelligenz in Bonn hat gemeinsam mit Forschern der Sapienza Universit\u00e4t in Rom eine detaillierte Analyse durchgef\u00fchrt. Dabei wurde untersucht, ob die Graph Neuronalen Netze tats\u00e4chlich in der Lage sind, Protein-Liganden-Wechselwirkungen zu erlernen und vorherzusagen, wie stark ein Wirkstoff an ein Zielprotein bindet.<\/p>\n
Die Funktionsweise der KI-Anwendungen wurde von den Forschenden untersucht. Sie analysierten insgesamt sechs verschiedene GNN-Modelle mithilfe ihrer eigens entwickelten Methode namens EdgeSHAPer und verglichen sie mit einer konzeptionell unterschiedlichen Methode. Diese Computerprogramme analysieren, ob die GNNs tats\u00e4chlich die wichtigsten Interaktionen zwischen Wirkstoff und Protein erlernen und somit die Wirksamkeit wie von den Forschern beabsichtigt und erwartet vorhersagen – oder ob die KI lediglich Teilprozesse untersucht und auf alternative Weise zu den Vorhersagen gelangt.<\/p>\n
Laut Doktorand Andrea Mastropietro von der Sapienza Universit\u00e4t in Rom, der w\u00e4hrend eines Teils seiner Doktorarbeit in der Arbeitsgruppe von Prof. Bajorath in Bonn t\u00e4tig war, sind die GNNs stark von den Trainingsdaten abh\u00e4ngig. Die Forscher haben sechs GNNs mit Graphen trainiert, die aus Strukturdaten von Komplexen stammten, bei denen bereits aus Experimenten bekannt war, wie chemische Verbindungen an ihre Zielproteine binden und wirken. Anschlie\u00dfend wurden die trainierten GNNs mit anderen Komplexen getestet. Aufgrund dessen konnten die Forscher verstehen, wie die KI arbeitet, um auf den ersten Blick vielversprechende Vorhersagen in diesen Berechnungen zu erzeugen.<\/p>\n
Laut Prof. Bajorath sollten die GNNs, wenn sie wie erwartet funktionieren, haupts\u00e4chlich die Wechselwirkungen zwischen Wirkstoff und Zielprotein erlernen und die Vorhersagen sollten durch die Priorisierung spezifischer Wechselwirkungen bestimmt werden. Die Auswertungen des Forscherteams ergaben jedoch, dass die sechs KI-Programme ihr Ziel verfehlen. Die Mehrheit der GNNs (Graph Neural Networks) erfasst lediglich eine begrenzte Anzahl von Protein-Wirkstoff-Wechselwirkungen und konzentriert sich haupts\u00e4chlich auf bestimmte Regionen der Wirkstoffmolek\u00fcle.<\/p>\n
Bajorath erkl\u00e4rt, dass die Modelle haupts\u00e4chlich auf chemisch \u00e4hnliche Molek\u00fcle zur\u00fcckgreifen, die sie w\u00e4hrend des Trainings kennengelernt haben, um die Bindungsst\u00e4rke eines Molek\u00fcls an ein Zielprotein vorherzusagen. Dabei ber\u00fccksichtigen sie die Bindungsdaten unabh\u00e4ngig vom spezifischen Zielprotein. Die Vorhersagen werden im Wesentlichen durch diese erlernten chemischen \u00c4hnlichkeiten bestimmt. Gem\u00e4\u00df der Auffassung der Forscher verh\u00e4lt es sich hier gr\u00f6\u00dftenteils \u00e4hnlich wie beim Klugen-Hans-Ph\u00e4nomen. Dabei handelt es sich um eine Situation, in der ein Pferd angeblich rechnen konnte. Das Rechenergebnis sollte anzeigen, wie h\u00e4ufig Hans den Huf geklopft hat. Sp\u00e4ter stellte sich heraus, dass das Rechenpferd nicht wirklich rechenkundig war. Stattdessen konnte es anhand subtiler Nuancen in Mimik und Gestik seines Begleiters erkennen, um welches Ergebnis es sich handelte.<\/p>\n
Welche Auswirkungen haben die Ergebnisse auf die Anwendung von Graph Neuronalen Netzen in der Arzneimittelstudie? Der Chemieinformatiker stellt fest, dass es generell nicht haltbar ist, dass die GNNs das chemische Zusammenspiel von Wirkstoffen und Proteinen erlernen k\u00f6nnen. Daher sind ihre Vorhersagen weitgehend \u00fcberbewertet, da \u00e4hnlich qualitativ hochwertige Prognosen mit chemischem Wissen und einfachen Methoden erstellt werden k\u00f6nnen.<\/p>\n
Dennoch gibt es auch hier weitere M\u00f6glichkeiten f\u00fcr die KI. Zwei der untersuchten GNN-Modelle zeigten eine klare Neigung, mehr Wechselwirkungen zu erlernen, wenn die Wirksamkeit bekannter Wirkstoffe zunahm. Bajorath betont, dass es hier von Vorteil ist, einen genaueren Blick darauf zu werfen. Es besteht die M\u00f6glichkeit, dass durch angepasste Trainingsmethoden diese GNNs weiterhin in die gew\u00fcnschte Richtung verbessert werden k\u00f6nnten. Dennoch sollte man vorsichtig sein, wenn man annimmt, dass physikalische Eigenschaften aufgrund von molekularen Graphen erlernt werden k\u00f6nnen. K\u00fcnstliche Intelligenz ist kein Zauberwerk, betont Bajorath.<\/p>\n
Der Chemieinformatiker sieht vielversprechende M\u00f6glichkeiten, um das Geheimnis der K\u00fcnstlichen Intelligenz zu l\u00fcften. Mit dem open access publizierten EdgeSHAPer und anderen eigens entwickelten Analysetools k\u00f6nnen neue Ans\u00e4tze gefunden werden, um Licht in die undurchsichtige Natur der KI zu bringen. Aktuell konzentriert sich das Team auf den Einsatz von GNNs und neuen chemischen Sprachmodellen. Die Entwicklung von Erkl\u00e4rungsmethoden f\u00fcr Vorhersagen komplexer Modelle ist ein bedeutendes Forschungsgebiet im Bereich der K\u00fcnstlichen Intelligenz. Es gibt auch Ans\u00e4tze f\u00fcr andere Netzwerkarchitekturen wie Textverarbeitungs-KI, die dazu beitragen, ein besseres Verst\u00e4ndnis daf\u00fcr zu erlangen, wie maschinelles Lernen zu seinen Ergebnissen gelangt, erkl\u00e4rt Bajorath.<\/p>\n
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